Les défis de la production et de la distribution pharmaceutiques
Les enjeux sanitaires, industriels et économiques de la production de médicaments
De la fabrication au conditionnement
Comment un médicament chimique est-il fabriqué et conditionné ?
Un médicament chimique est composé d’une ou plusieurs molécules d’origine chimique fabriquées via des procédés industriels. La production pharmaceutique regroupe l’ensemble des opérations de transformation des matières premières chimiques en médicaments. Elle répond à des normes de qualité et de sécurité nationales, européennes et internationales très strictes. La production pharmaceutique mobilise des compétences diverses allant du développement galénique du médicament, qui détermine sa forme pharmaceutique (gélule, comprimé, sirop, crème, solution injectable, etc.) jusqu’à la maintenance industrielle en passant par le Contrôle Qualité et l’Assurance Qualité.
Figure 1 : Processus de fabrication et de conditionnement d'un médicament chimique
Sources : LEEM, chambre syndicale de la répartition pharmaceutique (CSRP), Drees.
« Fabrication » : La fabrication regroupe l’ensemble des opérations de transformation des matières premières en produits finis (médicaments ». Elle comprend les étapes allant de 1 à 6.
« Conditionnement » : Le conditionnement regroupe l’ensemble des opérations finales effectuées sur le médicament afin de sécuriser son utilisation. Il comprend les étapes allant de 7 à 10.
« Conditionnement primaire » : Le conditionnement primaire est le premier contenant du médicament (flacon, blister, ampoule, etc). Il va être à son contact direct et son étiquetage pour l’identification.
« Conditionnement secondaire » : Le conditionnement secondaire est la boîte qui contient le médicament dans son conditionnement primaire, ainsi que la notice du produit. Il permet de protéger le produit pour qu’il conserve ses caractéristiques fondamentales, et de fournir toutes les informations relatives à la sécurité d’utilisation du produit (date de fabrication, date d’expiration, numéro de sérialisation, logo de prévention, etc) facilement identifiables par les patients et/ou les professionnels de santé.
« Contrôle » : Avant et au cours du conditionnement ont lieu de nombreuses étapes de contrôle qualité de la fabrication. La production sollicitant des procédés techniques très divers, elle répond à des normes de qualité internationales très exigeantes, et garantit la préservation de l’environnement et de la sécurité des patients.
La bioproduction, un monde à part
Qu'est-ce qu'un médicament biologique ?
Un médicament biologique comporte un principe actif d’origine biologique, et non d’origine chimique. Il est généralement fabriqué à partir de cellules mises en culture. Ce processus nécessite des procédés technologiques complexes illustrés dans ce schéma.
Figure 2 : Processus de fabrication et de conditionnement d'un médicament biologique
Source : Documents internes – Bristol Myers Squibb.
« Modifications génétiques de cellules humaines, animales ou de bactéries » : Les cellules utilisées pour la bioproduction sont le plus souvent issues de mammifères génétiquement modifiés afin de faciliter la culture cellulaire. Les industriels les conservent au sein de banques cellulaires sécurisées, pour couvrir leurs besoins de production sur plusieurs années.
« Multiplication en bioréacteur » : Un échantillon de cellules est prélevé et mis en culture au sein de bioréacteurs de plus en plus grands, favorisant la multiplication des cellules jusqu’à obtention de la quantité désirée de bioproduit.
« Récolte par centrifugation » : Les centrifugations permettent d’isoler le bioproduit des autres constituants du milieu de cultures (éléments nutritifs, déchets, etc).
« Purification » : La purification permet d’isoler le bioproduit et d’atteindre une pureté de 99%.
« Remplissage aseptique, conditionnement et contrôle qualité » : Le remplissage du conditionnement primaire du produit (flacon, seringue, poche, etc) se fait dans des conditions stériles, au sein d’un espace répondant à des normes strictes. Des contrôles sont réalisés afin de garantir la qualité du bioproduit.
La complexité de sa chaîne de production repose en grande partie sur la manipulation de matériel biologique, depuis la culture des cellules jusqu’à l’isolement et la purification des protéines d’intérêt thérapeutique, qui seront ensuite conditionnées.
Ces cellules sont particulièrement sensibles, ainsi la bioproduction nécessite la surveillance de nombreux paramètres (pH, pression, contaminations, etc.), et demande :
- Un haut niveau de qualité, via de nombreuses étapes critiques de purification et de filtration, avant que le produit soit stabilisé, conditionné et distribué. Mais aussi des contrôles stricts pour s’assurer de la qualité du médicament biologique final.
- Un haut niveau de sécurité. Du fait de leur nature, les médicaments biologiques sont plus facilement sujets à des contaminations virales ou bactériennes. Il faut donc s’assurer que le processus de fabrication minimise ce risque.
La courte durée de vie des médicaments issus du vivant impose une temporalité resserrée de ces étapes de production. En outre, le circuit de distribution des médicaments biologiques demande des précautions d’emploi particulières, comme le respect de la chaîne du froid, la protection de la lumière ou encore une manipulation sans agitation brutale.
Les médicaments biologiques s’adressent à des communautés de patients, dans le cadre de la médecine de précision. Pour certaines maladies, la production est même réalisée sur mesure pour chaque patient. Ces produits nécessitent des investissements logistiques et industriels importants, ce qui pose la question de la prise en compte de ces coûts dans la valorisation du produit, notamment lors des négociations de prix.
Les cellules CAR-T, un exemple de médicament biologique
Les cellules CAR-T ou CAR-T cells constituent un médicament biologique de médecine de précision utilisé dans le cadre de thérapies cellulaires et géniques.
Figure 3 : De la production à l'administration des cellules CAR-T
Sources : Bristol Myers Squibb, EscoVacciXcel.
« Chimiothérapie de lymphodéplétion chez le patient » : Elle permet de placer le patient dans un état de lymphodéplétion, c’est-à-dire qu’il n’ait plus de lymphocytes afin de « laisser plus de place » pour les lymphocytes CAR-T qui sont réinjectés à la suite de la chimiothérapie de lymphodéplétion.
Cette nouvelle forme d’immunothérapie repose sur la modification génétique des propres lymphocytes T d’un patient afin qu’ils puissent reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. Le processus de fabrication des CAR-T comporte de nombreuses étapes incompressibles et coûteuses pour garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit pour le patient.
Positionnement de la France en matière de production pharmaceutique
Figure 4 : Le positionnement de la France dans le paysage industriel pharmaceutique
Sources : Bilan économique du LEEM 2021, Industry Trends Pharmaceuticals d'Atradius 2022.
Les opportunités de développement de la France s’appuient sur de véritables forces du territoire national. Au-delà d’un contexte politique et économique favorable à la réindustrialisation et à l’innovation, la France dispose en effet d’un écosystème industriel reposant sur environ 100 000 professionnels de haut niveau de formation et de spécialisation selon le rapport PwC pour Bristol Myers Squibb « France - Revue d’attractivité du pays » de 2021.
Comparaison européenne
Sur 315 médicaments autorisés en Europe entre 2016 et 2019, 25 sont fabriqués en France. L’Hexagone se retrouve ainsi à la cinquième place, à côté de l’Espagne.
Au sein de l’Union européenne, la France est en effet de plus en plus concurrencée par ses voisins dans le domaine de la production.
Figure 5 : Comparaison européenne des autorisations de mise sur le marché
Source : Bilan économique du LEEM, 2020.
Une perte d'agilité sanitaire
Une dépendance à l'Asie
Les industriels ont progressivement délocalisé une partie de la production de médicaments chimiques et de principes actifs dans des pays où les coûts sont moins importants.
Figure 6 : Où sont produits nos médicaments ?
Sources : European and US regulators agree on mutual recognition of inspections of medicines manufacturers, Press release, EMA, 2017, Rapport d’information de Jean-Pierre Decool, fait au nom de la mission d’information sur la pénurie de médicaments et de vaccins, Sénat, 2018.
Pourquoi ?
La croissance des marchés émergents dans la consommation de médicaments a pu inciter les industriels à s’implanter à l’étranger. Le rapport de la mission d’information sur les médicaments de l’Assemblée nationale, enregistré le 23 juin 2021, pointe également la politique continue de baisse de prix des médicaments en France, qui aurait entraîné une pression économique importante sur les fournisseurs.
Acteurs mentionnés dans cet article
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NO-FR-2400125-NP- Juin 2024